更始元年（23）王莽被杀，李崇与内地失去联系。匈奴乘虚而入，“略有西域”，“敛税重刻，诸国不堪命”（《后汉书?西域传》），纷纷要求东汉王朝恢复“都护”管辖。南道上的莎车组织力量抗拒匈奴，保护着居留在西域的“故都护吏士妻子千余口”。不久，汉立莎车王为汉“西域大都尉”，五十余国都属于莎车统领。尔后莎车、鄯善、车师、焉耆等国又派人到洛阳“请立都护”，东汉光武帝刘秀因“天下初定”，“匈奴未服”而没有允诺。于是鄯善、车师、龟兹“复附匈奴”，莎车、于阗又互相争雄，兵事不息。永平十六年（73）昭帝命窦固北征匈奴，取伊吾卢（今新疆哈密东）地，置宜禾都尉，于阗诸国派人到洛阳，翌年设都护，与内地断绝了五十年的西域复通。但汉都护设置仅二年，到章帝继位即罢，又弃伊吾屯田，地入匈奴。永元元年（89），大将军窦宪破北匈奴，第二年夺回伊吾地，班超定西域。汉遂以班超为西域都护，驻龟兹，并在车师前部的高昌壁再度设置戊己校尉，于车师后部增设戊部侯，完全恢复了汉在西域的管辖。这时，远至条支（阿拉伯国家）诸国，都来与东汉建立关系。班超还派甘英出使大秦（罗马帝国），行抵条支，为风浪所阻，“临西海而还”，没有达到预期的目的。
班超在任十一年，因老病离开西域。继任都护的不甚称职，引起“西域背畔”。永初元年（107）“诏罢都护”。匈奴又乘机“收属诸国”，一时间西北边患闹得很凶。延光二年（123），敦煌太守张珰、尚书陈忠建议重开西域，以“震怖匈奴”。朝廷接纳了他们的意见，派班超子班勇为“西域长史”，屯驻“柳中”（高昌壁东南）。龟兹、疏勒、于阗、莎车诸国随即来归附，东汉与西域中断了的统辖关系得以恢复，从此，西域一直是东汉的一部分，但乌孙和葱岭以西的大宛便不再属于汉了。
6历任都护
郑吉（前60年—前48年）
韩宣（前48年—前45年）
第三任（前45年—前42年）
第四任（前42年—前39年）
第五任（前39年—前36年）
甘延寿（前36年—前33年）
段会宗（前33年—前30年）
廉褒（前30年—前27年）
第九任（前27年—前24年）
韩立（前24年—前21年）
段会宗（前21年—前18年）
第十二任（前18年—前15年）
郭舜（前15年—前12年）
孙建（前12年—前9年）
第十五任（前9年—前6年）
第十六任（前6年—前3年）
第十七任（前3年—1年）
但钦（1年—13年）
李崇（13年—23年）
陈睦（74年—75年）
班超（91年—102年）
任尚（102年—106年）
段禧（106年—107年）
7历史意义
汉西域都护府的建立有着重要意义。首先是使西域诸国摆脱了匈奴的残酷统治，转向生产技术先进，经济比较发达的汉王朝，从而加强了与内地经济、政治与文化的联系。这种联系无疑是有利于当地社会发展的，对于中国统一的多民族国家的形成和巩固，有着深远的影响。匈奴是个奴隶制国家，在西域设置“僮仆都尉”，目的是向各国勒索奴婢和财物，“备其逋租，高其价值，严以期会”（《后汉书?班勇传》），以最大限度的剥削强加在各族人民头上。汉开西域后情况迥然不同，诸国不需向汉贡赋纳税，汉派驻在西域的戍卒和官员，其给养供奉完全取之于屯田和内地朝廷，不要各国负担。同时，内地的农业灌溉技术和冶炼工业等由此而传播到西域，促进了当地生产力的提高。汉朝的统一有效的治理，使西域有了一个比较安定的生活环境，这也符合于各族人民的愿望。因此，西域各国“不乐匈奴”而“慕汉”。每当汉不在西域设置都护，匈奴势力卷土重来的时候，西域诸国无不“区区东望扣关者数矣”（《后汉书?西域传》），热切地向往着内地，希望能重开玉门关、阳关，恢复汉的管辖。
西域都护府使被匈奴切断了的“丝绸之路”得以恢复发展，畅通无阻，各国人民在这条中西交通要道上撒下了友谊的种子。西域的胡麻（芝麻）、胡豆（蚕豆、豌豆等）、胡瓜（黄瓜）、胡葱（大葱）、胡萝卜等植物和骆驼、驴、马的优良品种传入中原，内地的丝绸织品和铁器等工艺品、生产品源源不断地输往西域，东西方的交流达到了前所未有的程度，大大地丰富了各国人民的生活。
汉西域都护府这种管辖方式，也为中国后世王朝开创了先例，十六国后凉吕光在统一西域后，曾仿效汉代，设置西域大都护，行使主权。唐代，在边区各族先后统辖在一个政府下之后，也分别设置了都护府。唐东北有“安东都护府”；北边有“安北”、“单于”等都护府；西北有“安西”、“北庭”等都护府；西南有“保宁”、“支南”都护府。这都借鉴于汉代，适应了中国统一的多民族国家进一步形成和巩固的需要，有着积极的历史作用。
西域都护府的设立，保障了东西商路的畅通，加强了中原地区和西域广大地区的交流，以及对西域地区的管理。——引自百度百科
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