大业九年，隋炀帝二征高句丽。来护儿仍旧出兵沧海道，准备由海路进攻。这时，杨玄感诈称来护儿造反，以讨伐来护儿为名，在黎阳起兵造反，兵锋直指东都。
此时，来护儿刚刚行至东莱，便与周法尚商议，打算回军讨伐。但周法尚等绝大多数人都认为没有朝廷敕令，擅自回军，恐违圣意，遭群臣非议，都不肯服从命令。
来护儿厉声道“洛阳被围是心腹之患，高句丽不过是疥癣之疾。专擅之罪，我来承担，与他人无关。有敢阻拦我的，军法从事！”然后，来护儿即刻整军回师平叛，并命儿子来弘、来整驰报隋炀帝。
八月，来护儿与宇文述等人讨平杨玄感。隋炀帝加封来护儿为开府仪同三司，又追赠其父来法敏官爵。
大业十年，隋炀帝三征高句丽。当时，全国的陆军基本没有到位的，仅来护儿率的水军仍然奉诏，再次渡海，进兵奢卑城，大败高句丽军，准备向平壤开进。高句丽王高元惊慌失措，遣使向隋炀帝请降，并将隋朝叛臣前兵部侍郎斛斯政送还。隋炀帝借驴下坡，接受投降，并命来护儿班师。
来护儿召集诸将道“大军三次出征，未能平定高句丽，这次回军，以后就再也不会回来了。如今高句丽疲惫不堪，我军人多势众，且胁大胜之势，不日便可大获全胜。我打算直接包围平壤，俘获高元，然后凯旋而归。”于是上表皇帝，请求出征，不肯奉诏返回。
不过，军中长史崔君肃极力劝阻，来护儿便道“将在外，君命有所不受。我宁可俘获高元返回而受到责罚，也不能放弃这次成功的机会。”
当时，大隋国内已经开始混乱起来，将士们心忧国内，而且崔君肃巧妙的利用将军们的心理，道“你们要是跟随元帅一起，我一定告发你们的行为，到时候，打了胜仗，你们回去也要面临抗旨不尊的罪名！”诸将皆惧，不肯继续进攻。来护儿见军心已泄，无奈，只得被迫率军回师。
后来，隋炀帝无心国事，执意去江都游玩，来护儿屡劝不果，引起了隋炀帝的愤怒，一连数日都不召见来护儿。后来，隋炀帝怒气稍解，招来护儿入见，对他道“连你都这样想，我还有什么指望？”来护儿因此不敢再言。
江都之变，来护儿在入朝的时候被叛军捕获，誓死不肯附逆，叹道“我身为大隋柱臣，担负重任，却不能肃清奸党，以致皇室和国家落到如此境地。除了抱恨于黄泉，还能再说什么。”于是，来护儿被叛军杀害，壮烈殉国！
回顾了一边来护儿的履历，杨广当机立断，也不藏着掖着，径直宣布道“崇善啊，朕自决定北伐西归、重拾河山、再造大隋始，便属意你为北伐王师的主帅了！理由，朕就不多说了，怕你骄傲，但朕就提一个要求！”
来护儿正色请示道“请圣上明示！”
杨广双目如炬，紧盯着来护儿的双眼，来护儿毫无惧色，挺起胸膛，双目圆睁，静待杨广发言。
“打败李密，复我中原！”
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