这次顾鼎臣受命到方泽坛视牲，要在祭祀前一天的子时初刻，也就是凌晨最寒气逼人的时候，到宰牲亭主持宰牲仪式。毕竟顾鼎臣年事已高，身体健康每况愈下，深夜主持宰牲仪式，感染了风寒，接着白天二个时辰的祭祀仪程，要下跪七十多次，叩二百多个响头，体力已经大大透支，加之沿途车马劳顿，在斋宫饮食起居失调，抵抗力下降，感染了风寒，咳嗽发烧，回到家中竟然一病不起。
虽然有老夫人精心服侍，皇上也十分关心体贴，派御医上门诊治，还亲自派内侍太监送药，但是病情始终没见好转，反而日渐加重。
顾鼎臣是个闲不住的勤奋上进之人，在病重期间，还坚持写作文章诗词，整理书稿。顾鼎臣一生著作颇丰，他把平时积累的文章诗词、奏疏表文编辑成《未斋集》二十二卷，并刊印成册。还有许多文草、诗草、代皇上撰写的诏书、御表、制谕、诰敕以及墓表志铭、传记书牍、杂著诗赋、散曲家书来不及整理的，就嘱咐儿孙们日后编辑刊印。
他对中医学颇有研究，尤其是对眼科疾病有独到的见解，亲自编著成《经验方》一卷，《医眼方论》一卷。顾鼎臣是平民出身的状元，对明朝洪武至嘉靖年间的所有状元进行了考察，编辑成《明状元图考》五卷，里面收藏每个状元的绣像和小传，对后世很有研究参考价值。
顾鼎臣出身贫寒，最了解民间疾苦，对贪官污吏祸国殃民的行径深恶痛绝，虽然抱病在身，仍然忧国忧民，关心国计民生和军国大事，在弥留之际，念念不忘军国大事，那天顾鼎臣忽然红光满面，神清气爽，要老夫人和履方扶他到书案跟前，挥毫撰写了一篇《疾以陈余忠书疏》，为嘉靖皇帝治理整顿朝政，提出五项极具建设性的建议：
1、整顿盐赋制度，缉捕盐盗海匪，查处偷税漏税的盐商，重新制定颁布国家盐法，增加盐税收入，以充实边防军费开支。
2、大力兴修水利，根治黄河淮河水患，特别着重兴修两京、山东、河南的水利设施，并在北方试验种植水稻，以减轻繁忙的大运河的漕运负担。
3、加强边防建设，特别注重经营管理好宣府、大同、蓟州、辽东、山西的边境防务，以保障京师的安全。
4、恢复河套地区的生产建设，经营管理好甘肃的经济开发，以保全陕西关中的区域经济实力。
5、经营管理好松、潘地区经济开发，以保全天府之国四川的区域经济实力。
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